一、儿童急淋的病因

儿童急性淋巴细胞性白血病，是最常见的儿童肿瘤性疾病，是指前体B、T或成熟B淋巴细胞发生克隆性异常增殖所致的恶性疾病。

可能导致发生儿童白血病的因素包括遗传、环境、病毒感染免疫缺陷因素但对每一个白血病患儿来说常不能确定其个体的致病原因。

(1)环境因素：接触电离辐射有利于白血病的发生，二次世界大战时日本发生原子弹爆炸后当地白血病发病率增高即证实这一点。接触治疗性辐射也增加白血病的发病率。长期接触苯等有毒化学物品与急性非淋巴细胞白血病有关其他与ALL发病可能有关的化学物品有除草剂、杀虫剂孕妇酗酒、避孕药、烟草及化学溶剂，但这些因素与ALL发病的确切关系尚不肯定。

(2)感染因素：Smith等研究发现孕妇宫内胎儿感染可增加5岁以下儿童患ALL的危险感染导致ALL危险性增加的机制可能是感染导致基因组的不稳定性增加资料证明EB病毒感染可能与L3型ALL相关也有ALL发病与HIV感染相关的病例报告甲型肝炎病毒感染与儿童ALL高发病率有关改善公共卫生状况可降低母亲孕期感染及新生儿感染对降低ALL的危险性将起到不可忽视的作用

母乳喂养可降低婴儿感染性疾病的发生喂养方式与儿童急性白血病(AL)的相关性报道不一，目前的观点倾向于母乳喂养可降低儿童白血病发生的危险

与感染相关的其他因素包括免疫接种动物接触史、药物应用史(如氯霉素)季节变化等它们与儿童白血病的确切相关性尚无定论

(3)免疫缺陷：先天性免疫缺陷者淋巴系统恶性肿瘤的发病率增高。

(4)先天性基因(遗传)因素：早期文献报道对确诊时年龄2个月和14岁的同卵双胞胎通过分子生物学方法研究证明来自宫内同一胎儿同一细胞扩增或突变后的同卵双生的同胞ALL的发生是一致的由于这种疾病在双胞胎没有临床的和生物学上的差异。有人猜测某些独生子的白血病可能起源于胎内并且进一步推测附加因素或出生后环境因素导致在出生后的任何时间发生白血病。为验证这一假设研究者用新生儿血印记检测现有的克隆或与患者相关的特殊白血病相关融合基因序列(TEL-AML1)，发现t(12;21)与TEL的非易位等位基因的缺失之间的相关性在B系ALL最常见这些研究提示儿童急性淋巴细胞白血病为胎内起源。

有报告白血病患儿(包括ALL)同胞的白血病发病率比普通人群高2～4倍。单卵双胎中一个发生白血病后另一个发生白血病的机会高达25%;发病年龄越小另一个发病的机会越高;当发病年龄>7岁时，另一个发病的机会明显减少说明白血病的发生可以有先天性遗传因素参与，但确切的基因因素尚未十分明了。

二、儿童急淋的表现

各类型小儿急性白血病临床表现相似其主要临床表现归结为贫血、出血发热和白血病细胞对全身各脏器组织浸润引起的症状。除T-ALL起病较急外一般起病相对缓慢。通常表现为进行性苍白乏力、食欲减退盗汗、虚弱低热和出血倾向亦有最初表现为上呼吸道感染的症状或出现皮疹然后出现无力等症状从起病到诊断可长达数月，也可以骤然起病，以不规则发热急速的进行性苍白、明显的出血症状和骨关节疼痛等症为首发表现起病数天至数周即得以诊断但多数病人在起病后2～6周内明确诊断

1.贫血

常早期出现轻重不等表现为进行性苍白以皮肤和口唇黏膜较明显可出现活动后气促心悸、颜面水肿、虚弱无力等症状T-ALL由于发病较急确诊时贫血反而不严重。贫血和出血程度常不成比例。

2.出血

极大部分患儿均有不同程度的皮肤和黏膜出血表现为皮肤紫癜、乌青和瘀斑甚至发生皮下血肿。齿龈出血、鼻出血、口腔黏膜渗血严重者可出现眼底视网膜出血，导致视力减退颅内压增高。消化道和泌尿道出血临床表现为便血、呕血和尿血颅内出血时表现为头痛、呕吐抽搐和昏迷等。

出血原因除血小板的质与量异常外，亦可由于白血病细胞对血管壁的浸润性损害使渗透性增加。T-ALL偶可发生DIC，可能由于原始T-ALL细胞释放凝血酶、激酶等物质所致。

3.发热与感染

半数以上患儿有发热、热型不定发热的原因主要是继发感染多数患儿起病时有不同程度发热，可为低热不规则发热、持续高热或弛张热，暂时性热退时常大汗淋漓发热的原因包括肿瘤性发热和感染性发热前者用抗生素治疗无效而用吲哚美辛(消炎痛)0.5mg/kg体重，每8小时口服热可退净，以此鉴别肿瘤性发热和感染性发热常见的感染部位有呼吸系统、败血症齿龈、口腔溃疡皮肤疖肿肠道炎症肛周炎也颇为常见。常见的病原菌为大肠埃希杆菌、铜绿假单胞菌副大肠杆菌等革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等革兰阳性球菌，其他还有粪链球菌、克雷白杆菌、阴沟杆菌、硝酸盐阴性杆菌、黏质沙雷菌、弗枸橼酸杆菌等条件致病菌和厌氧菌此外可有巨细胞包涵体病毒(CMV)、疱疹病毒、EB病毒感染。真菌感染也较常见有白色念珠菌引起鹅口疮、肛周真菌症真菌性肠炎和深部真菌感染上述各种感染可单独发生也可混合感染，临床常表现为不规则或弛张性发热

4.白血病细胞在脏器浸润表现

(1)网状内皮系统浸润：ALL易有网状内皮系统的浸润约2/3患儿有脾脏轻或中度肿大，肝脏多轻度肿大，质软。淋巴结肿大多较轻局限于颈、颌下腋下、腹股沟等处有腹腔淋巴结浸润者常诉腹痛。

(2)骨关节浸润：约有1/4的患儿以骨或关节痛为起病的主要症状。这是由于白血病细胞浸润骨膜或骨膜下出血所致。表现为持续性并阵发性加剧的骨关节疼痛或肿痛，行动受碍多见于膝、胫骨胸骨踝、肩、腕肘关节处易被误诊为风湿关节炎或骨髓炎

(3)中枢神经系统浸润：颅内压增高症状可出现在病程的任何时期，尤其在应用化疗而未采取有效的中枢神经系统白血病预防者。T-ALL在发病早期即出现中枢神经系统浸润表现为颅内压增高有头痛、呕吐视盘水肿所致视力模糊也可引起面瘫等脑神经损害症甚至发生癫痫样发作意识障碍等

(4)腮腺浸润：表现为两侧腮腺无痛性增大质地较硬，无压痛或轻度压痛

(5)睾丸浸润：睾丸浸润时有单侧或双侧睾丸无痛性肿大，质地坚硬压痛不明显透光试验呈阴性。随着病程的延长，若不采用有效预防措施睾丸白血病的发生将增多。合并睾丸白血病的平均病程为13个月，大多在骨髓处于完全缓解时发生若不及时治疗，则可导致骨髓复发。

(6)肾浸润：ALL时肾浸润并不少见可因水肿、尿量尿色改变而就诊有时肾脏明显肿大可在两侧腹部触及腹部B型超声或CT可见肾脏有多发性浸润灶。

(7)其他：如皮肤胃肠道肺胸膜和心脏浸润时引起相应脏器功能障碍的症状。合并纵隔淋巴结肿大或胸腺浸润可产生呼吸困难、咳嗽等症状。

并发症：

1.贫血和出血贫血进行性加重可出现心悸耳鸣溶血和不同程度的出血。可发生皮下血肿眼底视网膜出血，导致视力减退。消化道和泌尿道出血颅内出血时、颅内压增高，表现为头痛呕吐、抽搐和昏迷等。消化道和颅内出血可致患儿死亡

2.感染常并发感染，易扩散为败血症;常见的感染部位有呼吸系统、皮肤疖肿、肠道炎症，肛周炎等, 可发生鹅口疮肛周真菌症、真菌性肠炎和深部真菌感染等。

3.白血病细胞浸润可并发骨髓衰竭和全身组织器官被浸润肝脾淋巴结肿大;上腔静脉综合征;关节肿痛，使行动受碍;中枢神经系统浸润时可并发中枢神经系统白血病，可表现为颅内压增高，有头痛呕吐、视盘水肿所致视力模糊，也可引起面瘫等脑神经损害症，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等;两侧腮腺无痛性增大;睾丸白血病;肾脏明显肿大;皮肤、胃肠道、肺胸膜和心脏浸润时，引起相应脏器功能障碍的症状等。

三、儿童急淋的诊断

诊断

临床上出现典型的症状体征，外周血中查见白血病细胞，骨髓中原始加幼稚细胞≥30%。此时诊断急性白血病并不困难。若是发病初期症状、体征不典型，外周血不见原幼细胞此时诊断有一定难度。

1.感染性发热 对不明原因的贫血出血发热和不能以感染完全解释的发热以及多脏器浸润症状表现者应考虑本病诊断。

2.贫血肝、脾淋巴结肿大 对体格检查中发现有与出血程度不相符的贫血肝脾淋巴结肿大者尤其有腮腺、睾丸和软组织浸润肿大者，以及伴有骨关节痛明显者应考虑本病的诊断

3.实验室检查 外周血发现≥2个系列异常或见有幼稚细胞者应考虑到本病的可能进一步做骨髓涂片检查骨髓检查对于诊断十分重要，但应注意白血病细胞在体内分布不均匀现象，必要时行多部位穿刺方能确诊。

临床诊断ITP再生障碍性贫血、粒细胞减少症传染性单核细胞增多症、各种关节炎、类白血病反应时应想到本病，当不能肯定除外白血病时即应及时作骨髓穿刺涂片进一步明确诊断。

应与下列疾病进行鉴别：

1.类白血病反应 外周血白细胞增多显著增多和(或)出现幼稚白细胞者称为类白血病反应，通常有感染中毒、肿瘤、失血、溶血药物等原因粒单核细胞类白血病反应中常有白细胞显著增加又有外周血中出现幼稚白细胞，但前者中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著增高淋巴细胞性外周血白细胞可轻度增加，但出现幼稚淋巴细胞一般而言去除诱因后类白血病反应即可恢复正常，而且通常类白血病反应外周血中红细胞及血小板不受影响骨髓无白血病样改变临床上偶有病例的类白血病反应，难与白血病鉴别此时宜严密观察，辅以免疫遗传等方法仔细区别。

2.再生障碍性贫血 本病出血贫血、发热和全血减少与白细胞减少的ALL相似，易与低增生性白血病混淆但是本病肝、脾淋巴结不肿大骨髓增生低下而无原始幼稚细胞比例增高现象。

3.恶性组织细胞病 本病是单核-巨噬细胞系统恶性增殖性疾病临床上可出现发热贫血出血肝、脾和淋结肿大以及全身广泛浸润性病变，很难与白血病鉴别。外周血象也与白血病相似出现Hb和BPc下降白细胞降低者超过半数且可发现幼稚红细胞和幼稚粒细胞，只是若发现恶性组织细胞则高度提示本病骨髓增生活跃或减低，网状细胞增多，可见到多少不等的组织细胞，按形态可分为一般异常组织细胞、单核样组织细胞、淋巴样组织细胞、多核巨型组织细胞和吞噬型组织细胞，如果见到大量吞噬型组织细胞且出现一般异常组织细胞，则支持诊断本病恶性组织细胞增生症缺乏特异性诊断手段骨髓象支持而临床不符合者不能诊断，反之临床支持而骨髓象不符合者不能排除诊断所以本病依靠综合分析诊断有时骨髓及淋巴结等活检可以提儿童血液与肿瘤疾病供一定证据。

4.传染性单核细胞增多症 本症为EB(Epstein-Barr)病毒感染所致临床有发热，皮疹咽峡炎，肝脾淋巴结肿大;血象白细胞增高以淋巴细胞升高为主，且变异淋巴细胞常达10%以上。临床表现及血象易与急白相混淆但本症恢复快骨髓象无原幼淋巴细胞出现检测EBV特异性抗体如EBV-VCA-IgM等可确诊。

5.风湿与类风湿关节炎 发热、关节痛贫血白细胞增高等与ALL类似，但肝、脾、淋巴结多不肿大行骨髓检查则不难区别。

6.骨髓增生异常综合征(myelo dysplastic syndrome，MDS) 是一组因造血干细胞受损而致骨髓病态造血和功能紊乱性疾病本病以贫血为主要表现，可伴有不同程度的出血、肝脾淋巴结肿大，少数病例还有骨痛MDS不仅应与急性白血病相鉴别而且有20%～30%的病例最终转变成急性白血病本症骨髓象呈现三系或二系或任一系的病态造血红系如比例过高(>60%)或过低(<5%)，出现环铁粒幼红细胞核分叶碎裂或多核等红细胞巨核系可出现淋巴样小巨核单圆核小巨核多圆核巨核细胞等粒-单核系可见原粒或幼单核细胞增多和形态改变，但是原始细胞(或原单+幼单)的比例<30%，因而不能诊为急性白血病。

国外有人提出ANLL的诊断步骤可按图1进行临床考虑其中包括与MDS的鉴别诊断。

四、儿童急淋的治疗

由于新的抗白血病药物不断出现新的化疗方案和治疗方法不断改进ALL的预后明显改善现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活最终达到治愈，并高质量生活。

1.原则 联合化疗是白血病治疗的核心并贯彻治疗的始终其目的是尽量杀灭白血病细胞，清除体内的微量残留白血病细胞，防止耐药的形成恢复骨髓造血功能尽快达到完全缓解尽量少损伤正常组织，减少治疗晚期的后遗症。

ALL化疗的主要原则是按临床危险型选择不同强度的治疗方案，强调早期连续合理强烈化疗和坚持长期持续化疗，同时给予鞘内化疗预防CNSL的发生。化疗过程中应密切观察，进行有效的对症治疗和并发症的预防和治疗包括瘤细胞性栓塞肿瘤溶解综合征，水、电解质平衡贫血，出血DIC，各脏器特别是心肝、肾正常功能的维持，各种感染及各种化疗药物毒性反应的防治同种异体造血干细胞移植适用于难治性及复发性病例，宜在CR后进行移植。

2. ALL化疗 包括诱导缓解治疗、缓解后巩固治疗CNSL预防性治疗、再诱导治疗、维持和定期强化治疗。

(1)白血病的缓解标准是：

①完全缓解(CR)：

A.临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。

B血象：血红蛋白>90g/L白细胞正常或减低分类无幼稚细胞，血小板>100×109/L

C.骨髓象：原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)<5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。

②部分缓解：临床、血象及骨髓象3项中有1或2项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞<20%

③未缓解：临床血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准骨髓象中原始细胞加早幼细胞>20%，其中包括无效者。

(2)缓解治疗：此阶段治疗目的是在白血病细胞还没产生耐药前，用化疗的方法迅速最大限度去杀伤白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能同时避免发生致命的化疗药物毒性反应及感染。通常用几种药物联合化疗能杀死99%的白血病细胞，恶性细胞从1012减少至108使骨髓中原幼淋<5%即达到CR小儿ALL的诱导缓解治疗中应用2种药物VP使90%以上小儿获CR，加L-ASP，CR率仅稍有提高在高危小儿ALL治疗中用四、五种药联合化疗，CR率虽然不增加并且增加了药物毒性带来的风险，但主要的是减少复发提高长期EFS率。此阶段支持治疗是保证强化疗顺利进行的关键需合理输注红细胞、血小板和非格司亭(G-CSF)预防和治疗感染，使病人能安全度过骨髓抑制期。

ALL诱导缓解治疗首选国内外常用的标准方案VDLP方案：即长春新碱(VCR)1.5mg/m2，每周1次×4次;柔红霉素(DNR)30mg/m2，每周1次，共2～3次(HR-ALL用3次，SR-ALL用2次);门冬酰胺酶(L-Asparaginase，L-ASP)6000～10000U/m2隔天1次，共6～8次(HR-ALL用8次，SR-ALL用6次);泼尼松(Prednisone)每天60mg/m2分3次口服共28天，减停7天。95%病人在28～35天时能达完全缓解(CR)。

白血病达缓解后如没有进一步的治疗，剩下108白血病细胞将增殖，导致复发。在CR后进一步减少残留白血病细胞的治疗包括巩固治疗维持治疗及中枢神经系统预防性治疗

(3)缓解后巩固治疗：巩固治疗或后期强化疗指在CR后立即进行几个疗程的强烈化疗早期强化疗在用哪些药物联合巩固强度上各治疗组尚无统一的方案。

BFM治疗组在维持治疗早期再重复诱导缓解方案VDLP。美国SJCRH则用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)改进了高危型ALL的预后。

推荐用CAT方案，环磷酰胺(CTX)800～1000/m2第1天，阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m2×7天2次/d(每12个小时1次)，皮下注射，硫鸟嘌呤(6-TG)或巯嘌呤(6-MP)，每天75mg/m2，晚间顿服×7天;HR-ALL时可采用中大剂量阿糖胞苷(Ara-C)，1～2g/m2每12个小时1次×(4～6)次，环磷酰胺(CTX)和巯嘌呤(6-MP)同上

(4)CNSL及其他髓外白血病预防：由于体内存在“血-脑脊液屏障”和“血睾屏障”等白血病细胞的天然药物性庇护所髓外白血病的复发直接影响白血病的存活时间，导致全身复发，因此庇护所预防性治疗日益受重视若不进行庇护所预防，有40%的小儿ALL在CR后3年内发生CNSL，CNSL占小儿ALL复发的75%。男孩7.7%发生睾丸白血病CNSL发生是因为中枢神经系统是白血病细胞的庇护所往往微量白血病细胞在诊断ALL时已潜入，由于血脑屏障的存在，常用的化疗药物如长春新碱(VCR)、柔红霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-C)、环磷酰胺(CTX)门冬酰胺酶(L-ASP)等不易透过血脑屏障杀灭脑脊液中的白血病细胞，而往往在脑膜上增殖并发生CNSL继而导致骨髓及其他髓外复发。因此庇护所预防性治疗十分重要，应从化疗之初就开始并贯穿整个维持治疗。主要措施：

①采用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和脑脊液中的药物浓度，可有效预防CNSL及睾丸白血病的发生。诱导治疗开始后2～5天起每周鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)阿糖胞苷(Ara-C)地塞米松(DX)“三联”化疗1次共5～6次，以后每3个月1次至治疗结束甲氨蝶呤(MTX)剂量为12.5mg/m2(最大12.5mg);阿糖胞苷(Ara-C)1mg/kg(最大50mg);地塞米松(DX)0～2岁为2.5mg>2岁5mg

②全身化疗药物中采用脑脊液浓度较高药物如依托泊苷(VPl6)和IDA。门冬酰胺酶(L-ASP)虽然不能直接通过血脑屏障但也可减少脑脊液中门冬酰胺水平而起到杀死脑脊液白血病细胞作用。

③鞘内化疗：鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)对预防和治疗CNSL有肯定的疗效,目前多主张按年龄的三联鞘注给药

大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)在巩固治疗休疗结束后开始，每隔10～15天1次，用3次，以后每3个月1次，高危(HR-ALL)共用6～9次，低危(LR-ALL)共用4～6次。每次甲氨蝶呤(MTX)剂量为3000mg/m2，1/6静脉推注15min(不超过500mg)，余量于24h内均匀滴入。在推注后30～120min鞘内注入“三联”化疗。于治疗起第37小时用四氢叶酸钙(CF)151mg/m2共6～8次，首剂静注，以后可改每6小时1次口服有条件者检测血浆MTX浓度(<0.1mol/L为无毒性浓度)，以调整四氢叶酸钙(CF)应用的次数和剂量若44h时<1mol68h时<0.1mol则CIF用6次即可，否则要延长并增加解救剂量。

预防毒性措施包括水化碱化，化疗前3天起口服碳酸氢钠0.5～1.0g，3次/d化疗当天起用5%碳酸氢钠5ml/kg静滴，每天补液1/5张含钠溶液3000ml/m224h内均匀滴入，共4天。用药前肝肾功能必须正常。

④颅脑放疗：放疗对小儿智力生长发育的影响越来越多地引起人们的关注因此目前大部分治疗组主张放弃颅脑放疗作为中枢神经系统预防治疗在整个化疗过程中每2个月1次鞘注或大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)静注及同时鞘注只对有CNSL发生高危因素的患儿进行颅脑放疗，而且放疗剂量由24Gy减至18Gy

(5)再诱导治疗：一般在第3次大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)+ 四氢叶酸钙(CF)10～14天起，HR-ALL的早期强化治疗分2个阶段第1阶段用VDLP与诱导治疗的不同之处是柔红霉素(DNR)和长春新碱(VCR)每周1次共2次泼尼松剂量每天45mg/m2共14天逐渐减量7天内停药口服第2阶段用依托泊苷(VP-16)每次200mg/m2阿糖胞苷(Ara-C)每次300mg/m2每3天1次，共3次静滴SR-ALL的早期强化只用VDLP

(6)维持治疗和定期强化治疗：如果在诱导缓解及CNSL预防后不再化疗，几周至几个月内白血病就会复发维持治疗目的是进一步减少白血病细胞主要用药硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)间断加用长春新碱(VCR)和泼尼松这种治疗对60%～80%的标危ALL均有效并能很好地耐受。硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)的强度对治疗是否能成功很重要，化疗中低的累计剂量伴随一个高复发率。在维持治疗中，白细胞计数控制在小于3.5×109/L的ALL复发少于白细胞高者。口服化疗药物的生物利用度有很大不同这可能是导致失败的原因口服标准剂量硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)后血药浓度可有6～20倍之差因此对每个个体进行血药浓度特别是细胞内药物浓度监测来调整硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)剂量很有必要。硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)生物利用度通过药时动力因此晚上服药比早上好。对维持治疗中每隔4～12周加长春新碱(VCR)和VP有争论。北京儿童医院主张每隔4周加用这些药。

后期强化治疗：许多治疗组主张在维持治疗早期加上再诱导缓解强化治疗，如BFM加上VDLP及硫嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(Ara-C)和环磷酰胺(CTX)CCG用VALD，SJCRH则用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)。